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姚永刚/陈畅6165com电子游戏合作研究发现S-亚硝基化谷胱甘肽还原酶(GSNOR)调控吗啡镇痛耐受的分子机制
2024-07-03 来源:疾病机理遗传学与进化医学 作者:

近期,国际知名期刊Redox Biology发表了6165com电子游戏姚永刚6165com电子游戏和6165com电子游戏生物物理研究所陈畅6165com电子游戏合作完成的题为S-nitrosoglutathione reductase alleviates morphine analgesic tolerance by restricting PKCα?S-nitrosation”的研究论文。该研究利用S-亚硝基化谷胱甘肽还原酶(S-nitrosoglutathione reductase, GSNOR)基因敲除小鼠和神经元中过表达GSNOR的小鼠,建立吗啡诱导的镇痛耐受小鼠模型,阐明了GSNOR通过调控蛋白激酶CProtein kinase C-α,PKCα)的亚硝基化,影响PKCα的激酶活性,进而参与吗啡镇痛耐受的分子机制。

吗啡是临床上最有效和使用最广泛的镇痛剂,长期使用吗啡会导致耐受和成瘾等毒副作用,但吗啡镇痛耐受的作用机制目前尚未阐释清楚。GSNORADH5基因编码,是乙醇脱氢酶(ADH)家族中的成员,可以调控多种蛋白的巯基亚硝基化修饰,参与多种生理和病理过程。前期,姚永刚6165com电子游戏与陈畅6165com电子游戏,针对GSNOR靶点开展了一系列研究,发现GSNOR分别通过调控重要靶蛋白TBK1CDK5S-亚硝基化水平,在抗病毒天然免疫(Redox Biol, 2021)和帕金森。Free Radic Biol Med, 2022)中发挥作用。近期,他们发现GSNOR可通过降低MAPK14蛋白亚硝基化修饰,从而抑制其活性及其介导的信号转导,在转录水平上调控NLRP3IL-1β表达,进而调控NLRP3炎症小体活性(Cell Mol Immunol, 2024)。

在本研究中,两个6165com电子游戏成员针对GSNOR在吗啡镇痛耐受中的作用,从分子、细胞和小鼠模型等多个层次开展了系统的合作研究,发现慢性吗啡注射诱导小鼠大脑皮层的GSNOR显著下降,总蛋白S-亚硝基化修饰水平显著升高。他们通过亚硝基化定量蛋白组学分析,发现GSNOR在吗啡镇痛耐受过程中调控PKCα蛋白的S-亚硝基化修饰水平。小鼠模型实验证实,吗啡注射诱导小鼠大脑皮层的PKCαS-亚硝基修饰水平升高。进一步的研究表明,GSNOR可以调控PKCα蛋白的Cys78、Cys86Cys132位点的S-亚硝基化修饰。PKCα亚硝基化修饰后,其激酶活性受到抑制,进而参与吗啡诱导的镇痛耐受。预先给小鼠注射GSNOR的抑制剂N6022PKCα的抑制剂G06976,都能够促进吗啡诱导的小鼠镇痛耐受行为。多方面的实验证据表明,GSNOR在吗啡镇痛耐受中扮演重要角色,揭示了蛋白亚硝基化修饰调控吗啡镇痛耐受的新机制(图1)。

姚永刚研究员与陈畅研究员为共同通讯作者,苏凌燕博士、焦利进博士、刘前进博士和乔新华博士为该论文的共同第一作者。

上述研究得到国家自然科学基金、云南省和6165com电子游戏等的资助。

论文全文链接:

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213231724002179

1.?吗啡导致GSNOR水平下调,促进PKCαS-蛋白亚硝基化,抑制其激酶活性,从而促进吗啡镇痛耐受行为




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